Per decenni l’endotelio, lo strato cellulare che riveste la superficie interna dei vasi sanguigni, è stato considerato come una barriera inerte atta a separare la parete vasale dal torrente circolatorio; recentemente è stato dimostrato che oltre a esercitare un ruolo strutturale l’endotelio è coinvolto nella regolazione della funzionalità vasale. In condizioni fisiologiche l’endotelio è un monostrato continuo con una superficie anti-adesiva per le cellule circolanti; inoltre produce e rilascia una serie di molecole vasoattive, quali ossido nitrico (NO) e prostaciclina (PGI2), che agiscono sulle cellule muscolari lisce sottostanti regolando il tono vasale. La perdita della funzionalità endoteliale è un evento chiave del processo aterosclerotico e si caratterizza per la ridotta disponibilità di molecole ad azione vasodilatante e per l’aumento di permeabilità, dovuto alla perdita di continuità del monostrato e all’espressione sulla superficie endoteliale di molecole favorenti l’adesione delle cellule circolanti.

Numerosi studi condotti in vitro ed in vivo hanno dimostrato che le HDL contribuiscono a preservare l’omeostasi endoteliale, proteggendo l’endotelio dai danni che favoriscono il processo aterosclerotico. Le HDL inibiscono la produzione di molecole pro-infiammatorie e di adesione cellulare, promuovendo il rilassamento della parete vasale e il mantenimento dell’integrità della barriera endoteliale. Le HDL stimolano la produzione e il rilascio di molecole vasoattive quali NO e PGI2 da parte delle cellule endoteliali. L’aumentata produzione di NO è dovuta all’induzione dell’espressione e attivazione dell’enzima ossido nitrico sintasi endoteliale (endothelial nitric oxide synthase, eNOS); tale effetto è mediato dall’interazione dell’apoA-I con il recettore scavenger SR-BI e dalla conseguente attivazione della via di segnale PI3K/Akt, che porta alla fosforilazione di eNOS. Inoltre, la sfingosina-1-fosfato (S1P), uno sfingolipide presente in piccole quantità nelle HDL, può mediare l’attivazione di eNOS per interazione con il proprio recettore S1P3. Le HDL sono in grado di aumentare anche la biodisponibilità di PGI2 attraverso diversi meccanismi che coinvolgono sia la componente lipidica che proteica delle HDL. La PGI2 è prodotta dalle cellule endoteliali a partire dall’acido arachidonico per azione delle ciclossigenasi (Cox-1 e soprattutto Cox-2) e della PGI2 sintasi. Le HDL possono fornire alle cellule l’arachidonato contenuto nei loro fosfolipidi ed esteri del colesterolo oppure possono rendere disponibile l’arachidonato presente nelle membrane attivando fosfolipasi calcio-dipendenti; inoltre, le HDL aumentano il contenuto cellulare di Cox-2 mediante meccanismi trascrizionali e post-trascrizionali.

Le HDL, e in particolare le particelle più piccole HDL3, sono in grado di inibire l’espressione delle molecole di adesione cellulare (CAMs), prevenendo così l’adesione delle cellule circolanti e la loro transmigrazione attraverso la parete vasale. I meccanismi responsabili di questo effetto non sono ancora stati completamente chiariti e potrebbero comprendere l’inibizione da parte delle HDL dell’attività della sfingosina chinasi e della traslocazione nucleare di NF-kB, e l’aumento dell’espressione di eme-ossigenasi 1 mediata da SR-BI.

Il risultato di tutto questo è che soggetti con livelli di HDL bassi presentano una disfunzione endoteliale, con ridotta vasodilatazione endotelio-mediata e quindi irrigidimento della parete arteriosa, che favorisce l’insorgenza di eventi cardiovascolari.