Inclisiran è un silenziatore dell’RNA specificamente diretto verso l’mRNA di PCSK9 (Figura. A. Il recettore LDL (LDLR) espresso sulla membrana cellulare lega le LDL e il complesso viene internalizzato nell’endosoma. B. LDL e LDLR si staccano. C. LDLR ricicla sulla membrane cellulare. D. LDL viene degradata nei lisosomi. E. Il gene che codifica per PCSK9 viene trascritto e l’mRNA viene tradotto in proteina; PCSK9 viene secreta nel plasma o rimane all’interno della cellula. F. In entrambi i casi PCSK9 lega LDLR e lo avvia alla degradazione nei lisosomi. G. Inclisiran impedisce la traduzione dell’mRNA in proteina PCSK9. In questo modo agisce in modo diverso dagli anticorpi anti-PCSK9, che (H) impediscono il legame di PCSK9 a LDLR sulla membrana cellulare).
Inclisiran è un farmaco non ancora disponibile commercialmente, che viene somministrato solo due volte l’anno con iniezione sottocutanea. Lo studio ORION-10 (di fase 3) ha arruolato 1561 pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica già in trattamento con statine e li ha assegnati in modo casuale a inclisiran 300 mg o placebo, somministrati per iniezione sottocutanea al giorno 1 e al giorno 30, quindi ogni 6 mesi per i successivi 18 mesi. Il 90% dei pazienti arruolati era in terapia con statine, il 9% con ezetimibe. Il livello medio basale di LDL era 105 mg/dL. Alla fine dello studio (giorno 510), i livelli di LDL-colesterolo nel gruppo inclisiran si erano ridotti del 58% rispetto al placebo. L’incidenza di eventi avversi era simile nei due gruppi. Il 2.6% dei pazienti trattati con inclisiran ha manifestato reazioni al sito di iniezione (0.9% nei pazienti trattati con placebo); la maggior parte delle reazioni è stata lieve, alcune sono state moderate e nessuna è stata grave o persistente.