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IN QUANTO TEMPO SI MANIFESTANO I BENEFICI DELLA TERAPIA IPOLIPEMIZZANTE?

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Il “Time To Benefit” (TTB) viene definito come l’intervallo di tempo che intercorre tra l’inizio di una terapia e la comparsa dei suoi risultati. Si tratta di una variabile che deve essere tenuta in considerazione non solo nella pianificazione dei trials clinici, ma anche nella pratica clinica per decidere se trattare un paziente in funzione dell’aspettativa di vita. Lo studio che proponiamo oggi ha confrontato il TTB calcolato per 24 trials clinici con farmaci ipolipemizzanti ed endpoints clinici.

I risultati mostrano che il TTB varia in modo considerevole, da 1 a 30 mesi, con una media di 13.1 mesi. Il TTB è più breve per le statine rispetto ai farmaci ipolipemizzanti di altro tipo (10.3 vs 20.0 mesi). Tra i trials con statine (n=17), il TTB è più breve per atorvastatina (n=6) rispetto agli altri farmaci della stessa classe (n=11), 4.75 vs 11.4 mesi. I trials che hanno valutato gli inibitori di PCSK9 hanno mostrato un TTB medio di 12 mesi. Tra le variabili che possono influenzare il TTB occorre includere il numero degli endpoints dei vari trials, i livelli basali di LDL-colesterolo, la popolazione oggetto di studio e il contesto clinico (prevenzione primaria, coronaropatia stabile o post-acuta, …), oltre alle caratteristiche specifiche dei singoli farmaci. Alcune evidenze indicano p.es. che l’atorvastatina produce un metabolita attivo dotato di potente azione antiossidante, che potrebbe influenzare favorevolmente il TTB.

J Clin Lipidol. (IF=3.580) 12:857,2018

ANCORA UN ALLARME SULL’EFFICACIA DELL’ASPIRINA IN PREVENZIONE PRIMARIA. QUESTA VOLTA NELL’ANZIANO

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Una serie di grandi studi clinici sta sollevando importanti dubbi sull’efficacia dell’aspirina in prevenzione primaria. Alla fine di agosto, i risultati degli studi ASCEND e ARRIVE, che hanno reclutato quasi 30.000 individui a rischio cardiovascolare moderato o diabetici senza malattia cardiovascolare (ne abbiamo parlato su questa pagina), avevano dimostrato l’assenza di benefici da aspirina sulla mortalità e sugli eventi cardiovascolari. Ora un terzo colpo si abbatte sulla molecola. Sono stati pubblicati, in tre articoli contemporanei sul New England Journal of Medicine, i risultati dello studio ASPREE (Aspirin in Reducing Events in the Elderly), condotto in più di 19.000 individui di età superiore a 70 anni, senza malattie cardiovascolari, demenza o disabilità, quindi ancora in prevenzione primaria. Il trattamento consisteva in 100 mg/die di aspirina o placebo, e l’end-point primario era un composito di mortalità, demenza e disabilità. Lo studio è stato terminato in anticipo, dopo 4.7 anni di follow-up, perché le analisi dimostravano che non ci sarebbe stato alcun beneficio sull’end-point primario nel continuare il trattamento con aspirina. Ecco i risultati.

La mortalità totale è più elevata del 14% nei pazienti trattati con aspirina (HR, 1.14; 95% CI, 1.01-1.29). In particolare, si è riscontrato un aumento della mortalità per cancro (HR, 1.31; 95% CI, 1.10-1.56), come già osservato nello studio ASCEND, e peraltro a oggi inspiegabile . L’incidenza di eventi cardiovascolari è ridotta, seppur modestamente e in maniera non statisticamente significativa, dall’aspirina (HR, 0.95; 95% CI, 0.83-1.08). Questo potenziale beneficio è però controbilanciato da un eccesso di emorragie (HR, 1.38; 95% CI, 1.18-1.62). L’aspirina non ha alcun effetto sull’insorgenza di demenza e grave disabilità.

Il risultato globale emerso da questi tre grandi studi è perlomeno scoraggiante. In tre categorie diverse di individui (a rischio cardiovascolare moderato, diabetici e anziani) non affetti da malattie cardiovascolari la somministrazione di una bassa dose giornaliera di aspirina (peraltro quella raccomandata dalle linee guida internazionali) si è rivelata inefficace nel prolungare la vita e ridurre gli eventi cardiovascolari. Aumenta invece il rischio di sanguinamento e forse di cancro. Alla luce di queste evidenze appare chiaro che non tutti i pazienti traggono beneficio dalla somministrazione di aspirina in prevenzione primaria (ferma restando l’indicazione in prevenzione secondaria).

Va ricordato che già prima dei risultati di ASPREE, ARRIVE e ASCEND, nel 2016, la United States Preventive Services Task Force (USPSTF) aveva rivisto le raccomandazioni in materia, affermando che l’aspirina a basse dosi in prevenzione primaria deve essere utilizzata negli adulti di età compresa tra 50 e 59 anni con un rischio cardiovascolare a 10 anni ≥10%, non a rischio di sanguinamento, e con un’aspettativa di vita di almeno 10 anni. L’utilizzo di aspirina in individui di età compresa tra 60 e 69 anni, con un rischio cardiovascolare a 10 anni ≥10%, deve essere valutato su base individuale analizzando i potenziali rischi/benefici. Infine l’ USPSTF afferma che non vi sono prove sufficienti per raccomandare la somministrazione di aspirina in soggetti di età ≥70 anni.

 

New Engl J Med (IF=79.260) 379:1499,1509,1519;2018

RIDURRE IL COLESTEROLO-LDL MIGLIORA LA FUNZIONE ENDOTELIALE

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La disfunzione endoteliale, come già ricordato su questa pagina, rappresenta il primo evento nella patogenesi dell’aterosclerosi. È peraltro noto che un aumento della concentrazione del colesterolo-LDL nel sangue favorisce lo sviluppo della disfunzione endoteliale e che la riduzione del colesterolo-LDL in seguito a trattamento farmacologico, p. es. con statine, migliora la funzionalità dell’endotelio.
Un’ulteriore conferma dell’effetto positivo della riduzione della colesterolemia sull’endotelio viene da un piccolo studio condotto da ricercatori foggiani, che hanno analizzato la funzionalità endoteliale, misurando la vasodilatazione flusso-mediata (FMD)(vedi articoli su www.centrogrossipaoletti.org), in 14 pazienti ipercolesterolemici infartuati trattati con evolocumab, l’anticorpo monoclonale anti-PCSK9.

Dopo due mesi di terapia (140 mg due volte al mese), il colesterolo-LDL è sceso del 59% (da 176 mg/dl a 71 mg/dl). L’FMD è aumentato del 40% (da 6.3% a 8.8%). Il miglioramento della funzionalità endoteliale, evidenziato dall’aumento dell’FMD, è proporzionale alla riduzione del colesterolo-LDL.

Ridurre il colesterolo-LDL, indipendentemente dal farmaco utilizzato, migliora rapidamente la funzionalità endoteliale, contribuendo così alla riduzione degli eventi cardiovascolari.

J Clin Lipidol (IF=3.580) 12:669, 2018

PER IL CUORE UN ANTINFIAMMATORIO NON STEROIDEO NON VALE L’ALTRO

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In parte già note, le indicazioni che vengono da un grande studio di coorte danese, condotto su impulso dell’EMA, confermano che al momento di iniziare un trattamento cronico con un antinfiammatorio non steroideo è opportuno valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio. In particolare se si tratta del diclofenac, farmaco che ha una selettività per la ciclossigenasi-2 analoga a quella dei cosiddetti COX2-inibitori, i cui effetti negativi sulla salute di cuore e vasi sono noti da tempo. I ricercatori hanno valutato il rischio di eventi cardiovascolari maggiori (MACE: morte cardiovascolare, infarto e ictus non fatali, insufficienza cardiaca e fibrillazione atriale) nel corso dei primi 30 giorni di terapia, in individui non affetti da malattie cardiovascolari, epatiche, renali o cancro, che cominciano un trattamento con diclofenac (1.370.832) rispetto a coloro cui viene prescritto ibuprofene (3.878.454), naprossene (291.490), paracetamolo (764.781) oppure nessun farmaco (1.303.209).

L’uso del diclofenac, anche a basso dosaggio, aumenta i MACE del 50% rispetto ai pazienti che non assumono nessuno farmaco antinfiammatorio, del 20% rispetto a chi viene trattato con ibuprofene o paracetamolo, e del 30% rispetto a chi assume naprossene. In termini assoluti, l’aumento degli eventi cardiovascolari è più marcato negli individui con rischio cardiovascolare basale più elevato. Secondo gli autori dello studio, ci sarebbero elementi per non rendere disponibile il diclofenac quale farmaco da banco e, comunque, di evitarne l’impiego in prima battuta nei trattamenti prolungati.

BMJ (IF=23.259) 362:k3426, 2018

ALIROCUMAB È EFFICACE ANCHE NELLA DISLIPIDEMIA DIABETICA

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La classica triade lipidica nei pazienti diabetici è caratterizzata da bassi valori di HDL colesterolo (HDL-C), elevati valori di trigliceridi e spesso valori di LDL colesterolo (LDL-C) nella norma. In tempi recenti si è affermato l’uso del colesterolo non-HDL (colesterolo totale – HDL-C) come parametro per valutare l’efficacia di una terapia ipolipemizzante nei pazienti diabetici; considerando che il colesterolo non-HDL è indicato peraltro come obiettivo secondario dalle linee guida ESC/EAS 2016 nella dislipidemia diabetica.
In questo studio gli autori hanno arruolato 413 pazienti diabetici di tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare, con dislipidemia mista non adeguatamente controllata nonostante terapia con statine ad alte dosi (colesterolo non-HDL ≥100 mg/dl e trigliceridemia ≥150 mg/dl ma <500 mg/dl). I pazienti, suddivisi in due gruppi, ricevevano, oltre alla massima dose di statina tollerata, Alirocumab, l’anticorpo monoclonale contro PCSK9, o una terapia standard (TS) che poteva comprendere vari farmaci (fenofibrato, ezetimibe, acidi grassi omega3, acido nicotinico).

Dopo 24 settimane, nei pazienti in terapia con Alirocumab il colesterolo non-HDL si è ridotto in media del 32.5% rispetto ai pazienti in TS. Una significativa differenza è stata osservata anche per colesterolo totale (-24.6%), LDL-C (-43,0%), apolipoproteina B (-32,3%) e numero di particelle LDL (-37,8%). La trigliceridemia si è ridotta in entrambi i gruppi di pazienti. Non è stata osservata nessuna variazione significativa dei valori di emoglobina glicata e in entrambi i gruppi non è stato necessario un aggiustamento della terapia ipoglicemizzante.
Gli autori concludono che Alirocumab è superiore alle terapie convenzionali nel ridurre il colesterolo non-HDL.

Diabetes Obes Metab (IF=6.715) 20:1479,2018

ASSUMERE LA ROSUVASTATINA A DIGIUNO O DURANTE IL PASTO?

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Efficacia e sicurezza di molti farmaci sono influenzate dal cibo. È questo il caso della rosuvastatina? Ricercatori canadesi hanno misurato i livelli plasmatici di rosuvastatina dopo assunzione di una compressa a digiuno, o durante un pasto ricco o povero in grassi.

Dimostrano così che l’assunzione durante il pasto (indipendentemente dal contenuto di grassi) determina una minore esposizione al farmaco, che potrebbe tradursi in un minor rischio di effetti collaterali. D’altro canto, la modalità di assunzione non influenza l’efficacia della terapia: la riduzione del colesterolo LDL, e la dose necessaria a raggiungere l’obiettivo terapeutico erano identiche quando il farmaco veniva somministrato a digiuno o durante il pasto.

Clin Pharmacol Ther (IF=7.27) doi.org/10.1002/cpt.973

 

RIDUZIONE DEL COLESTEROLO-LDL CON EVOLOCUMAB E LIVELLI PRE-TRATTAMENTO DI PCSK9

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La “Proprotein Convertase Subtilisin Kexin type 9” (PCSK9), come già raccontato su questo sito, è una proteina di origine prevalentemente epatica, in grado di legare il recettore delle lipoproteine a bassa densità (LDL-R) e causarne la degradazione. Attraverso questa funzione, PCSK9 contribuisce alla regolazione dei livelli plasmatici di LDL-colesterolo (LDL-C).

Evolocumab è un anticorpo monoclonale diretto contro PCSK9, prescrivibile in Italia in regime di rimborsabilità SSN e sottoposto a piano terapeutico. È indicato nel trattamento delle ipercolesterolemie primarie e delle dislipidemie miste in associazione con statine, oppure in monoterapia o associato ad altri ipolipidemizzanti nei pazienti intolleranti alle statine. È molto efficace nel ridurre i livelli di LDL-C (dal 55% al 75%), con una certa variabilità individuale. Ricercatori americani hanno valutato se tale variabilità fosse attribuibile a differenze nei valori pre-trattamento di PCSK9, esaminando i dati di 3016 pazienti reclutati in quattro differenti studi clinici di fase III. Come atteso, i livelli di PCSK9 al reclutamento erano molto variabili (intervallo interquartile 258-406 ng/ml); pazienti con valori più elevati di PCSK9 avevano valori ridotti di LDL-C (da 123 mg/dl a 137 mg/dl, dal quarto al primo quartile), ma più facilmente ricevevano una terapia con statine ad alta intensità (dal 56% al 13%, dal quarto al primo quartile). Quando i pazienti sono stati stratificati in quartili in base ai valori pre-trattamento di PCSK9, non è stata osservata alcuna correlazione tra livelli di PCSK9 e riduzione di LDL-C. Si può concludere che la misurazione dei livelli di PCSK9 non è d’aiuto per identificare i pazienti che traggono maggior beneficio da una terapia con evolocumab (e verosimilmente con altri anticorpi contro PCSK9).

JAMA Cardiol 2:556,2017

NEI PAZIENTI CON ARTERIOPATIA PERIFERICA LE STATINE RIDUCONO IL RISCHIO DI AMPUTAZIONE E LA MORTALITÀ CON EFFETTO DOSE-DIPENDENTE

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Questo studio ha indagato l’impatto prognostico della terapia con statine in pazienti con arteriopatia periferica (AOP). Sono stati analizzati i dati di 155.647 pazienti con AOP di nuova diagnosi, suddivisi in sottogruppi in base all’intensità della terapia con statina: pazienti in terapia con statina ad alta intensità; pazienti in terapia con statina di intensità moderata o bassa; pazienti trattati con il solo antiaggregante piastrinico (che non assumevano statina). Gli outcome erano rappresentati da amputazione dell’arto e mortalità. Nella popolazione oggetto di studio, il 28% dei pazienti non assumeva statine. La somministrazione di statine ad alta intensità era più frequente in pazienti con comorbosità quali carotidopatia o coronaropatia (18.4%), rispetto ai pazienti con la sola diagnosi di AOP (6.4%).

L’incidenza di amputazioni e la mortalità si riducono significativamente con la terapia statinica, indipendentemente dall’intensità, se confrontata con l’assunzione del solo antiaggregante. I pazienti che assumono statine ad alta intensità presentano incidenza di amputazioni e mortalità ridotte rispetto ai pazienti in sola terapia antiaggregante (HR per amputazione: 0.67, CI 0.61-0.74; HR per mortalità: 0.74, CI 0.70-0.77). Anche nei pazienti che assumono statine a intensità moderata o bassa si osserva una riduzione delle amputazioni (HR: 0.81; CI 0.75- 0.86) e della mortalità (HR: 0.83; CI 0.81-0.86), seppur meno marcata che nei pazienti in terapia statinica ad alta intensità.

Le statine, specie in terapia ad alta intensità, sono sottoutilizzate nei pazienti con AOP, pur in presenza di una provata efficacia.

Circulation (IF=19.309) 137:1435-1446,2018

ODYSSEY OUTCOME TRIAL. NEI PAZIENTI CON SINDROME CORONARICA ACUTA RECENTE L’ANTICORPO ANTI-PCSK9 ALIROCUMAB RIDUCE GLI EVENTI CARDIOVASCOLARI E LA MORTALITÀ PER TUTTE LE CAUSE, ED È BEN TOLLERATO

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Queste sono le conclusioni presentate al Congresso annuale dell’American College of Cardiology (ACC), tenutosi a Orlando la scorsa settimana, da Gabriel Steg, principal investigator dello studio. I pazienti che hanno avuto una sindrome coronarica acuta (SCA) sono ad alto rischio di nuovi eventi cardiovascolari ischemici (CV). Un indice predittore di tali eventi è il livello residuo di LDL-colesterolo (LDL-C) durante trattamento con statine. Dal momento che l’inibizione della proproteina convertasi subtilisina kexina tipo 9 (PCSK9) è un efficace mezzo per abbassare la concentrazione di LDL-C nei pazienti trattati in modo ottimale con statine, i ricercatori hanno voluto valutare l’ipotesi che il trattamento con Alirocumab, anticorpo monoclonale completamente umano inibitore di PCSK9, riduca gli eventi cardiovascolari ischemici rispetto al placebo. Sono stati inclusi 18.924 pazienti con SCA recente (entro 12 mesi). I pazienti erano in trattamento con atorvastatina 40-80 mg die o rosuvastatina 20-40 mg die o la dose massima tollerata di una statina e presentavano LDL-C ≥70 mg/dl o non-HDL-C ≥100 mg/dl o apolipoproteina B ≥80 mg/ dL. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con alirocumab 75 mg sc 2 settimane (Q2W) o placebo. La dose di Alirocumab veniva incrementata a 150 mg Q2W nei pazienti che non raggiungevano il valore-target di LDL-C <50 mg/dl.

A un follow-up medio di 2.8 anni (quasi la metà dei più comuni trials di prevenzione cardiovascolare con farmaci ipolipidemizzanti) i valori medi di LDL-C erano di 53.3 mg/dl nei pazienti trattati con Alirocumab e di 101.4 mg/dl in quelli che hanno assunto placebo. Questa riduzione dell’LDL-C è associata a una diminuzione del 14% degli infarti non fatali, del 27% degli eventi cerebrali, del 39% degli episodi di angina. La mortalità totale è diminuita del 15%, ma la riduzione della mortalità cardiovascolare (-13%) non ha raggiunto la significatività statistica. Il beneficio maggiore, in termini di riduzione degli end-points clinici, è stato riscontrato nei pazienti con LDL-C >100 mg/dl all’arruolamento (nei quali era significativa anche la riduzione della mortalità cardiovascolare). Il trattamento con Alirocumab è stato ben tollerato, con l’unico effetto collaterale di modeste reazioni al sito di somministrazione.

Risultati simili sono scaturiti dallo studio FOURIER con Evolocumab, un altro anticorpo monoclonale anti-PCSK9, presentati allo stesso congresso lo scorso anno. Si conferma quindi che inibire con anticorpi monoclonali PCSK9 rappresenta una strategia valida e sicura per ridurre ulteriormente i valori di LDL-C, prevenire nuovi eventi cardiovascolari e prolungare la vita in pazienti con SCA già in trattamento ottimale con statine.

GDF15: UN FARMACO PER IL TRATTAMENTO DELL’OBESITÀ?

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Un importante contributo alla ricerca di farmaci innovativi per il trattamento della pandemia dell’obesità viene da un sofisticato studio di ricercatori californiani pubblicato su Science Translational Medicine. Confrontando l’espressione di circa 4000 geni in tessuti importanti sul piano metabolico si è scoperto che l’espressione (Fig. 1A) e la concentrazione plasmatica (Fig. 1B) di GDF15 (noto anche come MIC-1, macrophage inhibitory cytokine 1) sono aumentate nei topi, nei ratti e negli umani obesi. Inoltre, aumentando l’espressione di GDF15 in vari modelli animali di obesità (topi, ratti e scimmie), ovvero somministrando la proteina GDF15 in forma ricombinante, si riduce l’assunzione di cibo, migliora il profilo metabolico e diminuisce il peso corporeo.

Purtroppo la proteina ricombinante GDF15, una volta iniettata, viene rapidamente eliminata (emivita nella scimmia di circa 3 ore), il che ne limita fortemente l’uso come farmaco per il trattamento dell’obesità. Ricorrendo a una strategia già sperimentata per prolungare la durata d’azione di proteine ricombinanti, i ricercatori hanno prodotto, attraverso l’attacco di un frammento anticorpale al GDF15, una proteina GDF15 ibrida (GDF15-Fc), che può essere somministrata una volta alla settimana. Una volta iniettata in modelli animali di obesità, GDF15-Fc rallenta lo svuotamento gastrico, aumenta il senso di sazietà e modifica le preferenze alimentari, facendole virare verso scelte alimentari più salutari.

Quando somministrata a scimmie obese per un periodo di 6 settimane, GDF15-Fc ha prodotto una riduzione del 40% dell’introito calorico, con una diminuzione del 10% del peso corporeo e un miglioramento del metabolismo glucidico e lipidico (Fig. 2). Per apprezzare la potenza di questo nuovo candidato farmaco, basti pensare che i 5 farmaci anti-obesità oggi disponibili in commercio consentono di perdere dal 7 al 12% del peso iniziale, ma nell’arco di un anno, e che la chirurgia bariatrica fa perdere dal 20 al 30% del peso nel corso del primo anno dall’intervento, ma ha costi elevati e non è scevra di complicanze. Non è possibile al momento stabilire se la proteina GDF15 ibrida sia priva di effetti collaterali; per questo bisognerà naturalmente attendere i primi studi sull’uomo.

Science Transl Med (IF=16.761) 9:412,2017