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STATINE+EZETIMIBE E RIDUZIONE DELL’ICTUS DOPO SINDROME CORONARICA ACUTA

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I pazienti che sopravvivono a una sindrome coronarica acuta (ACS) sono molto esposti all’insorgenza di un secondo evento ischemico, non solo cardiaco, ma anche cerebrale. I grandi trials con statine hanno dimostrato che ogni riduzione del valore di LDL-C di 1 mmol/L (38.67 mg/dl) produce una diminuzione degli ictus del 21%.
Nello studio IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), più di 18 mila pazienti sopravvissuti a un’ACS erano stati randomizzati al trattamento con ezetimibe (un inibitore dell’assorbimento intestinale di colesterolo), 10 mg/die, in associazione con simvastatina, 40 mg/die, o placebo e statina, e seguiti per una media di sei anni. L’aggiunta di ezetimibe alla statina aveva ridotto ulteriormente i livelli di LDL-C e gli eventi cardiovascolari.
In questa successiva analisi dei dati sulla medesima casistica i ricercatori hanno esaminato gli effetti della combinazione ezetimibe+simvastatina sull’insorgenza di ictus. Nei 6 anni di follow-up, 641 pazienti (3.5%) ha subito un ictus; la stragrande maggioranza era di tipo ischemico (82%).

Il numero di nuovi ictus era inferiore nei pazienti trattati con la combinazione ezetimibe+simvastatina rispetto a coloro che assumevano la sola statina, ma la differenza era di poco superiore al limite della significatività statistica (P=0.052). Altamente significativa (P=0.008) era invece la diminuzione del 21% degli ictus ischemici. A trarre maggior beneficio dalla terapia di associazione erano i pazienti che già avevano subito un ictus prima della randomizzazione, e quindi erano a rischio maggiore di recidiva; la combinazione dei due farmaci ha prodotto una riduzione significativa degli ictus di qualsiasi tipo (10.2% rispetto a 18.8% nei pazienti in statina), e degli ictus ischemici (8.7% rispetto a 16.3%).
Quindi, ridurre ulteriormente i livelli di LDL-C con l’aggiunta di ezetimibe a una statina fa bene non solo al cuore, ma anche al cervello.

Circulation (IF=19.309) 136:2440, 2017

EVOLOCUMAB È EFFICACE E SICURO NEI PAZIENTI CON E SENZA DIABETE, E NON AUMENTA IL RISCHIO DI DIABETE DI NUOVA INSORGENZA

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Nello studio FOURIER l’inibitore di PCSK9, evolocumab, ha ridotto il colesterolo LDL e gli eventi cardiovascolari in 27.564 pazienti con malattia aterosclerotica in terapia con statine. La nuova analisi pre-specificata del FOURIER che vi proponiamo oggi ha valutato l’efficacia e la sicurezza dell’evolocumab in base alla presenza (n=11031, 40%) o meno (n=16533, 60%) di diabete nei pazienti reclutati. Nei soggetti non diabetici è stato inoltre valutato l’effetto del farmaco sulla glicemia e il rischio di sviluppare diabete di nuova insorgenza. L’endpoint primario era il composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus e ospedalizzazione per angina instabile o rivascolarizzazione coronarica. L’evolocumab è risultato efficace nel ridurre l’incidenza di eventi cardiovascolari indipendentemente dalla presenza di diabete (riduzione del rischio relativo dell’endpoint primario del 17% nei pazienti diabetici, p=0.0008 e del 13% nei pazienti non diabetici, p=0.0052). Inoltre, nei pazienti non diabetici, la terapia con evolocumab non ha aumentato il rischio di sviluppare diabete di nuova insorgenza (HR 1.05; 95% CI 0.94-1.17). In conclusione, l’inibizione di PCSK9 con l’anticorpo monoclonale evolocumab riduce significativamente il rischio cardiovascolare nei pazienti con e senza diabete senza aumentare il rischio di insorgenza di diabete.

Lancet Diabetes Endocrinol (IF=19.742) 5:941,2017

VALORI RIDOTTI DI COLESTEROLO-LDL E FUNZIONE COGNITIVA

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I risultati degli studi clinici con gli inibitori di PCSK9 hanno destato la preoccupazione che l’utilizzo di questi farmaci o i bassi livelli di colesterolo LDL che derivano dal loro uso potessero associarsi a deficit cognitivi.

In un sottogruppo di pazienti provenienti dal FOURIER, uno studio randomizzato, controllato con placebo, che ha testato l’efficacia e sicurezza di evolocumab (un anticorpo monoclonale anti-PCSK9) in aggiunta alla terapia statinica, è stata valutata la funzione cognitiva utilizzando la Cambridge Neuropsychological Test Battery. Le valutazioni della funzione cognitiva sono state eseguite all’inizio dello studio, alla settimana 24, a un anno e alla fine dello studio. Sono stati seguiti 1204 pazienti per 19 mesi; la variazione media (± SD) rispetto al basale dell’indice delle funzioni esecutive era -0.21 ± 2.62 nel gruppo evolocumab e -0.29 ± 2.81 nel gruppo placebo (P<0.001 per la non-inferiorità; P=0.85 per la superiorità). Non vi erano differenze significative tra i due bracci di randomizzazione negli indici della memoria e della velocità psicomotoria. Un’ulteriore analisi ha dimostrato che i livelli di colesterolo-LDL non erano associati a cambiamenti della funzione cognitiva.

N Engl J Med (IF=72.406) 377:633,2017

GLI INIBITORI DEI COTRASPORTATORI DEL GLUCOSIO ANCHE NEL DIABETE DI TIPO 1?

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I pazienti con diabete mellito di tipo 1 debbono costantemente assumere insulina per mantenere un adeguato controllo della glicemia. Non esistono in commercio farmaci somministrabili per via orale che possano aiutarli in questa complicata terapia. Lo studio che vi proponiamo oggi apre la strada all’approvazione per il trattamento di questa forma di diabete di una nuova molecola, il sotagliflozin.

Il sotagliflozin appartiene alla famiglia degli inibitori dei cotrasportatori del glucosio SGLT, come empagliflozin, canagliflozin e dapagliflozin, già approvati per il trattamento del diabete di tipo 2. In particolare, il sotagliflozin inibisce sia il cotrasportatore SGLT1 intestinale che l’SGLT2 renale, riducendo così il riassorbimento del glucosio nell’intestino e nel rene.

Lo studio clinico di fase 3, i cui risultati sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine, ha reclutato 1.402 pazienti con diabete di tipo 1 provenienti da 133 centri di ricerca dislocati in 19 Paesi del Mondo, ovviamente trattati con insulina. Metà di essi ha assunto anche sotagliflozin (400 mg/die per os) per un periodo di 24 settimane. L’aggiunta del sotagliflozin ha consentito di aumentare del 30% il numero di pazienti che ha raggiunto valori di emoglobina glicata inferiori al 7%, indice di un buon controllo del metabolismo glicemico. Ha permesso anche di ridurre in modo significativo il fabbisogno di insulina, le ipoglicemie, la pressione arteriosa (meno 3,5 mm Hg di sistolica) e il peso corporeo (meno 2,98 kg).

N Engl J Med (IF=72.406) September 13, 2017DOI:10.1056/NEJMoa1708337

FANS E PRESSIONE ARTERIOSA. IBUPROFENE AUMENTA LA PRESSIONE PIÙ DI NAPROSSENE E CELECOXIB

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Nel 2015, la Food and Drug Administration (FDA) ha rafforzato gli avvertimenti riguardo ai rischi cardiovascolari dei farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS),sia non selettivi che inibitori selettivi della ciclo ossigenasi-2 (COX-2). Il trial PRECISION, i cui risultati sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine nel 2016, dimostrava che la sicurezza cardiovascolare di celecoxib non era inferiore a quella di naprossene o ibuprofene.

Nel sottogruppo del PRECISION analizzato in questo nuovo studio, 444 pazienti con artrite, è stato condotto un monitoraggio ambulatoriale della pressione sanguigna per 24 ore, all’inizio e dopo quattro mesi di somministrazione di celecoxib (100-200 mg al giorno due volte al giorno), ibuprofene (600-800 mg tre volte al giorno) o naprossene (375-500 mg due volte al giorno). La pressione media iniziale era simile tra i tre gruppi e pari a 125/75 mmHg. Dai risultati emerge che la pressione sanguigna sistolica media aumenta di 3,7 mmHg in chi ha assunto ibuprofene e di 1,6 mmHg in chi ha assunto naprossene, mentre è diminuita di 0,3 mmHg in chi ha assunto celecoxib. Tra i pazienti normotesi all’inizio dello studio si è sviluppata un’ipertensione nel 23,2% dei pazienti in terapia con ibuprofene, nel 19% di quelli in terapia con naprossene, e nel 10,3% di quelli trattati con celecoxib.

Eur Heart J (IF=20.212) 28/8/2017

GLI STEROIDI ANABOLIZZANTI FANNO MALE AL CUORE

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Milioni di persone al Mondo utilizzano illecitamente steroidi anabolizzanti (SA), inclusi testosterone e i suoi derivati sintetici, per aumentare la massa muscolare o per motivi estetici. Il consumo di anabolizzanti è cresciuto a partire dagli anni ’80 e quindi un considerevole numero di consumatori “cronici” si trova ora nella mezz’età, quando in genere compaiono i primi effetti secondari di un loro uso prolungato, in particolare a carico del sistema cardiocircolatorio.

I ricercatori Massachusetts General Hospital di Boston coordinati da Aaron L. Baggish hanno condotto uno studio di coorte trasversale, reclutando 140 soggetti di sesso maschile di età compresa tra 34 e 54 anni, di cui 86 utilizzavano da oltre 2 anni SA e 54 che non li utilizzavano. Hanno valutato la funzionalità ventricolare con ecocardiografia transtoracica e l’aterosclerosi coronarica con TC coronarica. Rispetto ai non utilizzatori, chi assumeva SA presentava una ridotta funzione sistolica (FE: 52 ± 11% vs. 63 ± 8%, P <0,001) e diastolica (velocità di rilassamento precoce: 9,3 ± 2,4 cm/s vs. 11,1 ± 2,0 cm/s, P <0,001) del ventricolo sinistro. Gli utilizzatori di SA presentavano anche una maggiore estensione dell’aterosclerosi coronarica, che correlava con la durata di esposizione a SA. L’utilizzo di SA si associa quindi a disfunzione cardiaca e aterosclerosi precoce. Visto il crescente consumo di AS tra gli atleti non professionisti e la popolazione in generale, è bene che i medici prestino maggior attenzione agli effetti negativi di tali sostanze e che si mettano in atto politiche sanitarie volte a scoraggiarne l’uso.

Circulation (IF=19.309) 135:1991,2017

LE STATINE VANNO ASSUNTE LA SERA

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La biosintesi del colesterolo segue un ritmo circadiano, raggiungendo la massima intensità nelle ore notturne. Per questo le statine, che come sapete riducono i livelli plasmatici di colesterolo LDL inibendo l’enzima HMG-CoA reduttasi, enzima-chiave nella biosintesi del colesterolo, sono generalmente somministrate la sera. Le statine in commercio hanno diversa durata d’azione (in farmacologia si valuta l’emivita plasmatica, ovvero il tempo di dimezzamento della concentrazione plasmatica; più lunga l’emivita, più lunga la durata d’azione). È possibile che statine a lunga emivita siano ugualmente efficaci quando somministrate la sera o la mattina. La metanalisi che vi proponiamo oggi ha risolto questo dubbio. L’analisi ha incluso i dati di 11 trials clinici controllati, randomizzati e non (1034 pazienti in totale), che confrontavano la somministrazione serale e mattutina di statina, valutando le differenze nelle variazioni dei vari parametri del quadro lipidico. Nell’analisi complessiva è stata osservata una maggiore riduzione dei livelli di LDL colesterolo con la somministrazione serale, mentre non sono state riscontrate differenze per colesterolo totale, HDL e trigliceridi. Nell’analisi per sottogruppi, divisi in base all’emivita della statina somministrata, la riduzione dei livelli di LDL colesterolo è risultata significativamente maggiore in caso di somministrazione serale, sia per le statine a breve emivita (fluvastatina, pravastatina e simvastatina) (differenza media di colesterolo LDL 9.68 mg/dL, CI 95%: 3.32-16.03, P=0.003), che per le statine a lunga emivita (atorvastatina, rosuvastatina, fluvastatina e simvastatina a rilascio prolungato) (differenza media 2.53 mg/dL, CI 95%: 0.41–4.64, P=0.02). Quindi, la statina, qualunque essa sia, è più efficace se assunta la sera.

J Clin Lipidol (IF=5.812) 11:972,2017

TOSSICITÀ MUSCOLARE DA STATINE. PERCHÉ? COSA FARE?

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Le statine, come voi ben sapete, sono i farmaci più efficaci nel ridurre il rischio cardiovascolare nel paziente dislipidemico. Circa un quarto dell’intera popolazione mondiale con età >65 anni assume quotidianamente una statina per prevenzione primaria o secondaria. Le statine sono generalmente molto ben tollerate, ma possono indurre tossicità muscolare (“statin-induced myotoxicity”, o SIM), caratterizzata da varie manifestazioni cliniche, che includono debolezza o dolori muscolari (mialgia), ipersensibilità e rigidità muscolari, crampi e artralgia, con aumento dei livelli plasmatici di creatinkinasi (CK), un marcatore di danno muscolare.

La prevalenza di SIM nei pazienti trattati con statina non è ben definita, soprattutto a causa di una non uniformità nei criteri adottati per la sua definizione; si manifesta in una percentuale dei pazienti trattati con statina variabile tra il 7% e il 29%, a seconda delle diverse casistiche cliniche (“intolerance” nella figura).

 

La SIM è causata da un accumulo di statina nei miociti, secondario a un’anomala farmacocinetica, o da alterazioni dei miociti che favoriscono la tossicità delle statine. L’accumulo di statina nel muscolo può essere causato da una ridotta attività delle proteine che trasportano la statina nell’epatocita (in particolare il trasportatore OATP1B1), degli enzimi che metabolizzano la statina (citocromo P450), o delle proteine che mediano la fuoriuscita della statina dall’epatocita e dal miocita (MDR1 e BCRP). Fattori muscolari che predispongono alla SIM includono invece danno mitocondriale, ridotta sintesi di ATP, aumentata produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), ed efflusso di citocromo c e calcio. Le statine esercitano poi effetti diretti sul miocita, attivando l’enzima “mitogen-activated protein kinase” (MAPK) e riducendo l’attività del complesso RhoA/AKT/mTOR/PGC-1alfa, con aumento dell’apoptosi, della proteolisi e del rimodellamento delle fibre muscolari, e diminuendo l’efflusso di acido lattico.

Cosa fare per prevenire o trattare la SIM? Innanzitutto esistono fattori di rischio che predispongono all’insorgenza di SIM, quali età >80 anni, sesso femminile, ridotto BMI, fragilità, polimorfismi genetici, concomitanza di altre patologie neuromuscolari e non (es. ipotiroidismo, grave disfunzione renale o epatica), politerapia con possibili interazioni farmaco metaboliche, che andrebbero trattati o eliminati, se possibile. Una volta sospesa la terapia con statina e scomparsa la sintomatologia, può essere utile risomministrare una diversa statina, iniziando con dosi ridotte da incrementare fino al raggiungimento dell’obiettivo terapeutico, se ben tollerate. In alternativa, ricorrere ad altri farmaci, come ezetimibe e inibitori di PCSK9.

Pharmacol Ther (IF=11.127) 175:1, 2017

INIBITORI DEL TRASPORTATORE SGLT2 E INSUFFICIENZA CARDIACA: CONFERME DAL “MONDO REALE” NELLO STUDIO CVD-REAL

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L’empagliflozin, un inibitore del riassorbimento renale di glucosio mediato dal trasportatore SGLT2, ha ridotto l’incidenza di morte cardiovascolare e di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia aterosclerotica cardiovascolare. Questa evidenza è stata ora estesa agli altri inibitori di SGLT2 oggi disponibili in clinica. Lo studio CVD-REAL ha infatti confrontato l’incidenza di questi stessi endpoints in pazienti sottoposti a trattamento con qualsiasi inibitore di SGLT2 rispetto ad altri farmaci ipoglicemizzanti, con lo scopo di verificare se tale beneficio cardiovascolare è confermato anche nella pratica reale e se si tratta o meno di un effetto di classe. I dati sono stati raccolti tramite i registri nazionali di Stati Uniti, Norvegia, Danimarca, Svezia, Germania e Regno Unito. Sono stati analizzati 309.056 pazienti diabetici, metà dei quali trattati con un inibitore di SGLT2. Canagliflozin, dapagliflozin ed empagliflozin erano utilizzati rispettivamente nel 53%, 42% e 5% dei pazienti trattati con un inibitore di SGLT-2. L’uso degli inibitori di SGLT-2, rispetto agli altri farmaci ipoglicemizzanti, ha prodotto una riduzione del 40% delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco (HR 0.61; P<0.001) e del 50 % della mortalità totale (HR 0.49; P<0.001). L’effetto sulla combinazione dei due endpoints, morte e ospedalizzazioni, è stato di -46% (HR 0.54, P<0.001) (Figura). Si conferma quindi il beneficio cardiovascolare di una terapia con inibitori del riassorbimento renale di glucosio nel paziente diabetico.

Circulation (IF=19.309) 136:249,2017

 

STATINE E MORTALITÀ IN PREVENZIONE SECONDARIA

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Il “Scandinavian Simvastatin Survival Study” (4S), i cui risultati sono stati pubblicati nel 1994, rappresenta una pietra miliare tra i numerosi trials clinici di prevenzione cardiovascolare secondaria con statine. Lo studio perseguiva l’obiettivo di valutare il beneficio della terapia con simvastatina (20-40 mg/die) in 4444 pazienti cardiopatici con valori molto elevati (secondo le linee-guida di oggi) di colesterolo plasmatico (LDL-C basale medio 187 mg/dl). Dopo 5.4 anni di terapia la mortalità totale si era ridotta del 30% (p<0,001) nei pazienti in simvastatina rispetto al gruppo in placebo, una riduzione quasi interamente dovuta alla diminuzione del 42% (p<0,001) della mortalità coronarica. Dieci anni più tardi, il follow-up a lungo termine dimostrava che i benefici della terapia con simvastatina sulla mortalità totale e cardiovascolare si mantenevano nel tempo.

Lo studio “Heart Protection Study” (HPS) rappresenta la seconda pietra miliare nella valutazione dell’efficacia delle statine nel ridurre la mortalità. Ha incluso più di 20000 pazienti ad alto rischio (con coronaropatia o altra vasculopatia aterosclerotica, o diabetici) trattati con simvastatina (40 mg/die) o placebo e seguiti per una durata media di 5 anni. Nel gruppo trattato con simvastatina, la mortalità totale è diminuita del 13% e la mortalità coronarica del 18%. Un messaggio chiave emerso dallo studio HPS è che la riduzione della mortalità era indipendente dai valori basali di LDL-C.

A riassumere i risultati di 26 trials di intervento con statine, che hanno incluso quasi 170.000 individui, ha provveduto una metanalisi pubblicata su Lancet nel 2010. I risultati evidenziano che maggiore era la riduzione di LDL-C, maggiore era la diminuzione della mortalità totale e coronarica; ad ogni 1 mmol/L (39 mg/dl) di riduzione di LDL-C corrispondeva una diminuzione del 10% della mortalità totale e del 20% della mortalità coronarica.