Il Diabetes Prevention Program and its Outcome Study (DPPOS), che ha coinvolto 3.234 persone con prediabete, aveva evidenziato come la metformina e l’adozione di corretti stili di vita avessero permesso di ridurre il rischio di sviluppare il diabete rispetto al placebo (N Engl J Med. 346:393, 2002). Una nuova analisi dei dati del DPPOS dimostra che la metformina rallenta la crescita delle calcificazioni aorto-coronariche (CAC). Nel nuovo studio, Ronald Goldberg della University of Miami e il suo team hanno esaminato i dati di 2.029 partecipanti al DPPOS. Al follow-up (14 anni) i ricercatori non hanno riscontrato differenze nella formazione di CAC tra il gruppo placebo e i gruppi che si sono sottoposti solo a un cambiamento dello stile di vita. È stato invece osservato che solo il 75% degli uomini in trattamento con metformina mostrava CAC, rispetto all’84% degli uomini del gruppo placebo; inoltre, la gravità delle CAC era inferiore nel gruppo di pazienti trattati con metformina (39,5 vs. 66,9 AU). Tali differenze sono state registrate solo nei soggetti di sesso maschile, mentre non è stato osservato nessun effetto nelle donne.

Questi risultati forniscono la prima prova che la metformina può proteggere dall’aterosclerosi coronarica negli uomini con prediabete, anche se è necessaria una dimostrazione che la metformina riduce anche gli eventi cardiovascolari in questi soggetti (come avviene nei pazienti diabetici) prima di poter formulare qualsiasi ipotesi terapeutica. Come osservano i ricercatori in una nota, la metformina potrebbe contribuire a ridurre le CAC migliorando la funzionalità endoteliale e migliorando il profilo lipidico dei pazienti, nonché riducendo l’infiammazione. Il differente effetto tra uomini e donne potrebbe essere riconducibile a interazioni ormonali; è stato infatti dimostrato che la metformina riduce i livelli di testosterone negli uomini, ma non nelle donne.

Circulation (IF=19.309) 136:52, 2017

Come vi dicevo la scorsa settimana, sono due le famiglie di farmaci che agiscono con azione incretino-mimetica: ormoni naturali simil-GLP-1 e analoghi sintetici del GLP-1. Tutti questi farmaci aumentano la secrezione pancreatica glucosio-dipendente di insulina, interagendo con il recettore del GLP-1 (GLP1R) espresso sulla membrana delle cellule beta-pancreatiche, riducono la glicemia e l’emoglobina glicata e sono indicati per il trattamento del paziente con diabete mellito di tipo 2. Gli effetti indesiderati sono rappresentati soprattutto da nausea e vomito, peraltro in progressiva diminuzione con il proseguimento del trattamento, reazioni allergiche e ipoglicemia (quando utilizzati in associazione con insulina o sulfaniluree).

Appartiene alla prima famiglia l’Exenatide, forma sintetica dell’exendin-4, un peptide naturale di 39 aminoacidi prodotto dal Gila Monster, un rettile che vive nel deserto dell’Arizona. Exendin-4 è codificato da un gene distinto da quello del GLP-1 e mostra un’omologia di sequenza del 52% con il GLP-1. L’Exenatide ha una struttura identica alla molecola naturale exendin-4, mostra un’affinità di legame al GLP1R identica al GLP-1 umano, è resistente alla degradazione ad opera della DPP-IV (Figura), viene rapidamente assorbita dopo iniezione sc e si presta a schemi di trattamento basati su due somministrazioni giornaliere. Di Exenatide è stata sviluppata, una forma ritardo (LAR) che viene somministrata una volta alla settimana.

La famiglia degli analoghi sintetici del GLP-1 include quattro prodotti oggi in commercio. Il primo a essere introdotto in terapia, nel 2010, è la Liraglutide: rispetto alla sequenza del GLP-1 umano presenta una sostituzione (arginina al posto di lisina) in posizione 34 e l’aggiunta di un acido grasso a 16 atomi di carbonio ancorato a un residuo di glutammato a sua volta legato alla lisina in posizione 26 (Figura). L’acilazione e la diversa sequenza della molecola ne modificano la farmacocinetica, determinandone un più lento assorbimento dal deposito sottocutaneo, una più lunga emivita per il legame dell’acido grasso con l’albumina circolante e una più lenta degradazione da parte della DPP-IV. Grazie a queste caratteristiche, Liraglutide può essere somministrata per via sc una volta al giorno. Gli altri analoghi sintetici di GLP-1 sono Albiglutide (un dimero del GLP-1 fuso all’albumina), Dulaglutide (il GLP-1 legato covalentemente al frammento Fc dell’IgG4 umana) e Lixisenatide (un derivato dell’exendin-4).

Il concetto di incretina si sviluppa a partire dagli anni ‘30 del secolo scorso e definisce l’insieme di sostanze endogene, successivamente identificate come ormoni, responsabili del fenomeno per cui la risposta della secrezione di insulina a una dose standard di glucosio è significativamente superiore se lo stesso glucosio viene somministrato per via orale rispetto alla via endovenosa (Figura). Si è successivamente osservato che questo effetto incretinico dipendeva in larga misura dalla secrezione di due ormoni peptidici prodotti nel tratto gastroenterico: il GIP (gastric inhibitory polipeptide), prodotto dalle cellule K di duodeno e digiuno, e il GLP-1 (glucagon-like peptide-1), prodotto dalle cellule L dell’ileo.

GIP e GLP-1 sono simili in quanto la loro produzione viene stimolata dalla ingestione di cibo, aumentano la secrezione pancreatica di insulina in risposta al glucosio, e vengono rapidamente (emivita di 1-2 minuti) degradati a peptidi inattivi dall’enzima DPP-IV (dipeptidil peptidasi-IV). Il GLP-1 ha funzioni aggiuntive, come il rallentamento dello svuotamento gastrico, la soppressione della secrezione pancreatica di glucagone e la riduzione dell’assunzione di cibo. Il GLP-1 svolge anche un’azione diretta sulla cellula beta pancreatica, con stimolo della proliferazione e neogenesi dalle cellule duttali, e riduzione dell’apoptosi, favorendo così la crescita della massa beta-cellulare. Un ulteriore elemento di distinzione tra i due ormoni riguarda la secrezione nel diabete di tipo 2, ridotta per il GLP-1, inalterata per il GIP.

Con l’identificazione del GLP-1 nei primi anni ’80 e la progressiva dimostrazione dei suoi effetti metabolici si è reso attraente un suo possibile impiego terapeutico, soprattutto nel diabete di tipo 2. In effetti il GLP-1, ottenuto in forma ricombinante, si è dimostrato in grado di migliorare significativamente il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2.

Tuttavia un trattamento con GLP-1 non poteva rappresentare una terapia applicabile su larga scala a causa della necessità di ricorrere a una infusione continua per ovviare alla breve emivita. Si sono pertanto esplorate diverse possibilità terapeutiche alternative all’infusione di GLP-1, incentrate sul principio di riprodurne l’azione; di qui il termine di incretino-mimetici. Alcuni composti sono recentemente approdati alla pratica clinica, altri sono in fase avanzata di sperimentazione. Sono due le famiglie di farmaci che agiscono con azione incretino-mimetica: ormoni naturali simil-GLP-1 e analoghi sintetici del GLP-1. Una terza famiglia include molecole, non propriamente incretino-mimetiche, che prolungano l’azione del GLP-1 endogeno, inibendo l’enzima DPP-IV. Ve ne parlerò presto.

Abbiamo già parlato della Metformina e della sua attività antidiabetica, dovuta all’attivazione del sistema LKB1/AMPK (Liver Kinase B1/AMP-activated protein Kinase). Negli organismi multicellulari il sistema LKB1/AMPK ha acquisito ruoli specializzati nella regolazione sistemica oltre che intracellulare del metabolismo energetico. Gli effetti dell’attivazione di questo sistema da parte della Metformina si traducono in numerose e favorevoli modificazioni metaboliche che vanno ben oltre l’effetto ipoglicemizzante: esse comprendono infatti, oltre al minor assorbimento e alla maggiore utilizzazione del glucosio, la riduzione dell’insulinemia, la diminuzione dell’appetito e del peso corporeo, l’aumento della β-ossidazione degli acidi grassi e la riduzione dello stress ossidativo. Queste potenzialità della Metformina contribuiscono, in aggiunta all’attività antidiabetica, alla protezione cardiovascolare esercitata da questo farmaco. Ma di questo parleremo in altra occasione.

Più di quaranta anni fa, sulla base di dati ottenuti in varie specie animali, l’uso della Metformina venne proposto per la prevenzione dell’invecchiamento. A questi dati sperimentali, peraltro non univoci e di entità variabile secondo le specie studiate, si è successivamente aggiunta l’osservazione che i pazienti diabetici trattati con Metformina presentano una minore letalità per tutte le cause, non solo quelle cardiovascolari. I benefici effetti della Metformina sulla sopravvivenza mostrano una stretta somiglianza con quelli indotti dalla restrizione calorica, che in tutti i mammiferi prolunga la durata della vita e riduce l’incidenza o ritarda la comparsa di malattie legate all’invecchiamento. Questo fenomeno ha trovato successivamente spiegazione nel rilievo che l’evento biologico fondamentale indotto dalla restrizione calorica è costituito dalla riduzione dei livelli di insulina e di Insulin Growth Factor-1 (IGF-1) e dall’aumento della sensibilità all’insulina, azioni queste condivise dalla Metformina.

Numerose ricerche hanno dimostrato che la Metformina è anche in grado di inibire la carcinogenesi sperimentale dei roditori, con un meccanismo indipendente dall’azione ipoglicemizzante. La Metformina, che agisce come “sensibilizzatore” all’insulina negli epatociti, nelle cellule neoplastiche svolge infatti una azione opposta, inibendo l’utilizzazione dell’energia e la proliferazione attraverso una serie di meccanismi molecolari, solo in parte LKB1/AMPK-dipendenti (figura). In fibroblasti embrionali murini e in linee cellulari umane provenienti da neoplasie di colon, mammella e prostata l’attivazione del sistema LKB1/AMPK porta all’inibizione della sintesi proteica e della differenziazione e proliferazione cellulare, così come dell’enzima mTOR (mammalian Target Of Rapamicin), una trasferasi che regola la sintesi proteica e la crescita cellulare. La Metformina inibisce poi direttamente STAT3 (Signal Transducer and Aactivator of Transcription 3) un fattore di trascrizione che modula l’espressione di numerosi geni coinvolti nella proliferazione cellulare e nell’apoptosi. In effetti, numerosi studi retrospettivi indicano che nei diabetici trattati con Metformina la letalità per neoplasie è significativamente minore (di circa il 40%) rispetto a quelli trattati con qualsiasi altro ipoglicemizzante.

Anche se le conoscenze finora acquisite su queste nuove potenzialità di Metformina appaiono molto promettenti, soprattutto in considerazione della maneggevolezza del farmaco anche in soggetti non diabetici, occorrerà certamente un lungo iter di ricerca per accertarne il reale valore.

Nel medioevo gli erboristi europei avevano notato che estratti di una pianta leguminosa, Galega officinalis (chiamata in Italia Capraggine) (figura), erano capaci di ridurre la diuresi in alcuni soggetti poliurici. Solo nel secolo corso si comprese che l’effetto benefico riguardava esclusivamente pazienti diabetici la cui poliuria osmotica veniva ridotta grazie all’azione ipoglicemizzante di un alcaloide, derivato della guanidina, contenuto nei semi e nei fiori della pianta.

Il derivato biguanidinico Metformina (N,N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide) fu descritto nel 1922 tra le molecole ottenute nei tentativi di sintesi della N,N-Dimetilguanidina. Nel 1929 l’effetto ipoglicemizzante di Metformina fu descritto nel coniglio, ma la molecola fu dimenticata perché in quegli anni l’attenzione dei diabetologi era concentrata sull’insulina, da poco resa disponibile per l’uso clinico. Nel 1950 il medico filippino Eusebio Garcia, utilizzando Metformina nell’uomo come antibatterico e antipiretico, ne descrive l’efficacia ipoglicemizzante. Si deve però arrivare al 1957 perché, ad opera del diabetologo francese Jean Sterne, Metformina (con il nome Glucophage) venga utilizzata nei pazienti diabetici. Nell’anno successivo Metformina è inclusa nel British National Formulary, nel 1970 è approvata in Canada e solo nel 1994 accettata dalla FDA statunitense. Oggi è il farmaco di prima scelta, come riconosciuto da tulle le Società Scientifiche che si occupano di diabete, nel trattamento del diabete mellito di tipo 2.

Una volta assorbita la Metformina si distribuisce efficacemente nell’organismo e non subisce processi di biotrasformazione, così che il farmaco viene eliminato come tale dal rene. L’attività antidiabetica è dovuta all’inibizione della produzione di glucosio (gluconeogenesi) nel fegato e dell’assorbimento intestinale del glucosio, e all’aumento della sensibilità all’insulina con conseguente aumento della captazione e dell’utilizzazione periferica del glucosio. Queste azioni determinano riduzione della glicemia a digiuno e dopo pasto (20-40%) e dell’emoglobina glicata (HbA1c).

Il meccanismo molecolare dell’azione farmacologica di Metformina, ancora non completamente chiarito, consiste nella inibizione della sintesi mitocondriale di ATP, cui consegue l’attivazione di un sistema di kinasi (Liver Kinase B1/AMP-activated protein Kinase, LKB1/AMPK). Si tratta di un sistema primordiale, presente in tutte le forme viventi (dai lieviti all’uomo), che favorisce la sopravvivenza in condizioni di deficit energetico frenando i processi cellulari energia-dipendenti tra cui appunto la gluconeogenesi epatica e la captazione insulino-dipendente di glucosio nei tessuti extra-epatici. L’attivazione di questo sistema rallenta la sintesi di proteine e di acidi grassi, favorendo la restaurazione dei livelli di ATP.

La Metformina è un farmaco generalmente ben tollerato. Gli effetti collaterali più comuni sono di natura gastrointestinale: nausea, dolori addominali, diarrea. Possono essere sensibilmente ridotti assumendo il farmaco durante i pasti. Talora si può sviluppare acidosi lattica, condizione clinica con elevata letalità caratterizzata da aumento della concentrazione plasmatica di acido lattico. L’acidosi lattica, ripetutamente osservata con l’uso di un analogo della Metformina, la Fenformina, che per questo motivo è stata ritirata dal commercio, è molto rara nei pazienti trattati con Metformina. Con quest’ultima l’acidosi lattica si sviluppa solo in concomitanza di condizioni predisponenti, rappresentate soprattutto da insufficienza renale o epatica, o da grave ipossia tissutale per insufficienza cardiaca o respiratoria. Altra condizione di rischio può essere rappresentata dall’alcolismo, in cui vi è iperlattacidemia per deficit di NAD+. In una recente revisione di 347 studi clinici relativi a 70.490 diabetici/anni di trattamento non è stato registrato alcun caso di acidosi lattica. Osservazioni attendibili indicano che anche nell’insufficienza renale la Metformina, a dosi appropriate – cioè rapportate al filtrato glomerulare di ciascun diabetico –  può essere impiegata con rischi inferiori rispetto ad altri ipoglicemizzanti.