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LA SOLITUDINE FA MALE AL CUORE

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Isolarsi e stare da soli fa davvero male al cuore. La conferma viene da un ampio studio eseguito da ricercatori dell’Università di Helsinki, in Finlandia. Esaminando le ripercussioni dell’isolamento sociale e della solitudine sulla salute psicofisica di un campione di 480mila adulti, seguiti per circa 7 anni, gli scienziati hanno stabilito che le probabilità di infarto e ictus sono aumentate del 43% e 39% per coloro che si isolano volontariamente dagli altri, e del 49% e 36% per chi invece è solo (e infelice di esserlo).

I ricercatori hanno anche analizzato se gli effetti dell’isolamento e della solitudine possano essere aggravati da altri tratti comuni, così da poter stabilire con maggiore certezza quanto il rischio cardiovascolare fosse imputabile a cause sociali. Dopo aver preso in considerazione fattori biologici e socioeconomici, e patologie pregresse, si è così definito che l’isolamento aumenta le probabilità di infarto e ictus del 7% e 6%, e la solitudine del 6% e 4%.

Avere il sostegno di persone significative all’interno della propria cerchia sociale o che si trovano in una condizione analoga alla propria fa bene alla salute.

Heart (IF=6.059) March 2018; doi:10.1136/heartjnl-2017-312663

LE SIGARETTE ELETTRONICHE ALTERANO LE DIFESE IMMUNITARIE E LE SECREZIONI DELLE VIE RESPIRATORIE

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La popolarità delle e-cig è in crescita, sia tra i fumatori che tra i giovani che non hanno mai fumato prima, anche perché da molti vengono viste come un’alternativa a basso rischio al fumo di sigaretta. In realtà, vista la loro recente introduzione, sono ancora scarsi gli studi sulla sicurezza con follow up a lungo termine. Al contrario, continuano ad accumularsi evidenze su una serie di effetti biologici indotti dalle e-cig, che sembrano smentire la tesi della loro presunta innocuità.
L’ultimo in ordine di tempo è stato pubblicato dai ricercatori della University of North Carolina. Lo studio aveva l’obiettivo di valutare l’effetto delle sigarette elettroniche sulle vie aeree, mettendo a confronto l’escreato di utilizzatori di e-cig, di fumatori di sigarette tradizionali, e di non fumatori. I campioni biologici sono stati sottoposti ad analisi di proteomica quantitativa, determinando la concentrazione delle mucine MUC5AC e MUC5B; è stata inoltre determinata la formazione di NET (Neutrophil Extracellular Trap, cioè filamenti di materiale nucleare derivato dai neutrofili e immesso nell’ambiente extracellulare in risposta a stimoli infiammatori).
Gli utilizzatori di e-cig hanno mostrato un significativo aumento delle proteine correlate allo stress ossidativo e alla detossificazione aldeidica, rispetto ai non fumatori. Sempre negli utilizzatori di e-cig sono aumentate le proteine dell’immunità innata associate alla broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), quali elastasi e metalloproteinasi-9. Una caratteristica unica, rilevata nell’escreato degli utilizzatori di e-cig, è l’aumento significativo di proteine NET e di proteine correlate ai granulociti neutrofili (mieloperossidasi, azurocidina, protein-arginina deaminasi 4). I neutrofili circolanti degli utilizzatori di e-cig mostrano inoltre un’aumentata sensibilità alla NETosi (un processo immunitario innescato da stimoli infiammatori, che provoca il rilascio da parte dei neutrofili di una specie di ‘rete’ di materiale nucleare nell’ambiente extra-cellulare) indotta da PMA (forbolo miristato acetato). Sia nei fumatori di sigarette che di e-cig è stata infine rilevata un’elevata concentrazione di mucina MUC5AC, cioè un’alterata composizione del muco.
I risultati descrivono nei consumatori di e-cig un’alterata risposta dell’immunità innata del polmone, con effetti in parte comuni con quelli prodotti dal fumo tradizionale e altri del tutto peculiari ed esclusivi delle e-cig. Sono risultati che mettono in serio dubbio la tesi che vuole le e-cig un’alternativa più salutare del fumo di tabacco tradizionale e che meritano un’attenta riflessione.

Am J Respir Crit Care Med (IF=13.204) 197:492, 2018

STATINE+EZETIMIBE E RIDUZIONE DELL’ICTUS DOPO SINDROME CORONARICA ACUTA

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I pazienti che sopravvivono a una sindrome coronarica acuta (ACS) sono molto esposti all’insorgenza di un secondo evento ischemico, non solo cardiaco, ma anche cerebrale. I grandi trials con statine hanno dimostrato che ogni riduzione del valore di LDL-C di 1 mmol/L (38.67 mg/dl) produce una diminuzione degli ictus del 21%.
Nello studio IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), più di 18 mila pazienti sopravvissuti a un’ACS erano stati randomizzati al trattamento con ezetimibe (un inibitore dell’assorbimento intestinale di colesterolo), 10 mg/die, in associazione con simvastatina, 40 mg/die, o placebo e statina, e seguiti per una media di sei anni. L’aggiunta di ezetimibe alla statina aveva ridotto ulteriormente i livelli di LDL-C e gli eventi cardiovascolari.
In questa successiva analisi dei dati sulla medesima casistica i ricercatori hanno esaminato gli effetti della combinazione ezetimibe+simvastatina sull’insorgenza di ictus. Nei 6 anni di follow-up, 641 pazienti (3.5%) ha subito un ictus; la stragrande maggioranza era di tipo ischemico (82%).

Il numero di nuovi ictus era inferiore nei pazienti trattati con la combinazione ezetimibe+simvastatina rispetto a coloro che assumevano la sola statina, ma la differenza era di poco superiore al limite della significatività statistica (P=0.052). Altamente significativa (P=0.008) era invece la diminuzione del 21% degli ictus ischemici. A trarre maggior beneficio dalla terapia di associazione erano i pazienti che già avevano subito un ictus prima della randomizzazione, e quindi erano a rischio maggiore di recidiva; la combinazione dei due farmaci ha prodotto una riduzione significativa degli ictus di qualsiasi tipo (10.2% rispetto a 18.8% nei pazienti in statina), e degli ictus ischemici (8.7% rispetto a 16.3%).
Quindi, ridurre ulteriormente i livelli di LDL-C con l’aggiunta di ezetimibe a una statina fa bene non solo al cuore, ma anche al cervello.

Circulation (IF=19.309) 136:2440, 2017

VARIABILITÀ PRESSORIA ED EVENTI CARDIOVASCOLARI

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La pressione arteriosa (PA) è un parametro assai variabile, che cambia minuto per minuto, giorno per giorno. La grandezza di questa variabilità dipende da una serie di fattori, che includono la rigidità delle arterie, il tono simpatico, il rilascio di sostanze vasoattive (vasocostrittrici e vaso dilatanti), la sensibilità dei barorecettori. La PA varia anche ogni volta che viene misurata (dal medico o dal paziente stesso), influenzata dai fattori di cui sopra, ma anche dall’aderenza alla terapia antiipertensiva, dal tipo di farmaco antiipertensivo, dal momento dell’assunzione della terapia rispetto al momento della misurazione, dall’intensità del trattamento antiipertensivo e dall’età del paziente. Esistono dati, peraltro molto contraddittori, che sembrano associare la variabilità della PA da visita medica a visita medica a un aumento degli eventi cardiovascolari e alla mortalità nei pazienti ad alto rischio in trattamento antiipertensivo.

A chiarire la questione hanno provveduto i ricercatori dello studio SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial), che hanno condotto un’analisi post-hoc in una coorte di 7879 partecipanti randomizzati a obiettivi di pressione sistolica (PS) intensivi (<120 mm Hg) o standard (<140 mm Hg). La variabilità pressoria (OBPV) è stata calcolata come il coefficiente di variazione della PS misurata durante le visite a 3, 6, 9 e 12 mesi dello studio. Nella coorte esaminata, l’età più avanzata, il sesso femminile, la razza nera, il fumo, la malattia renale cronica e la malattia coronarica erano determinanti indipendenti di una maggiore OBPV. L’uso di diuretici di tipo tiazidico o di bloccanti del canale del calcio diidropiridinici era associato a una OBPV più bassa mentre l’uso di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o di bloccanti del recettore dell’angiotensina era associato a una OBPV maggiore. Non vi era alcuna differenza nell’OBPV tra i partecipanti randomizzati a gruppi di trattamento standard o intensivo.

L’OBPV non è risultato associato all’end-point primario dello studio (eventi cardiovascolari fatali e non), all’insorgenza di ictus o insufficienza cardiaca. Nel 20% di pazienti con OBPV maggiore (quinto quintile) la mortalità totale era significativamente elevata (HR: 1.92; CI 1.22-3.03), ma nell’intera casistica esaminata, la relazione tra OBPV e mortalità non raggiungeva la significatività statistica (P=0.07). A conclusione del lavoro, gli Autori suggeriscono che i medici si concentrino sui valori assoluti di PA raggiunti con il trattamento, e in particolare sull’aderenza alla terapia antiipertensiva, senza considerare la variabilità pressoria. Almeno fino a quando studi prospettici ad hoc non dimostrino che una riduzione della variabilità pressoria si associ ad una riduzione di eventi cardiovascolari e mortalità.

Hypertension (IF=6.857) 70:751,2017

ANCHE UN COLESTEROLO-HDL MOLTO ALTO NON FA PROPRIO BENE!

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I grandi studi epidemiologici degli anni ‘60-‘80 dimostrano l’esistenza di un’associazione inversa tra la concentrazione di colesterolo-HDL (HDL-C) nel sangue e malattia cardiovascolare e mortalità. Più è basso il valore di HDL-C, maggiore è il rischio di malattie cardiovascolari e morte. D’altro canto, più è elevato il valore di HDL-C, minore è il rischio (di qui la nozione di “colesterolo buono”). Tuttavia, studi più recenti condotti in soggetti con polimorfismi genetici che determinano concentrazioni elevate di HDL-C hanno paradossalmente riscontrato un aumento del rischio cardiovascolare. La relazione tra HDL-C elevato e mortalità rimane quindi poco chiara. Una risposta chiarificatrice (e definitiva?) viene da uno studio danese, che ha analizzato l’associazione tra valori elevati di HDL-C e mortalità da tutte le cause in 52268 uomini e 64240 donne arruolati in due grandi studi prospettici di popolazione – il Copenhagen City Heart Study e il Copenhagen General Population Study.

I ricercatori hanno così dimostrato che, in entrambi i sessi, esiste una relazione a U tra valori di HDL-C e mortalità da tutte le cause: se, come atteso, valori ridotti di HDL-C si associavano a un’elevata mortalità, lo stesso valeva anche per valori elevati di HDL-C (Figura 1). La concentrazione di HDL-C associata al più basso tasso di mortalità era di 54-77 mg/dl nei maschi e di 69-97 mg/dl nelle femmine. La mortalità aumentava del 36% e 106% nei maschi con HDL-C di 97-115 mg/dl e con HDL-C>115 mg/dl, e del 10% e 68% nelle femmine con HDL-C di 116-134 mg /dl e con HDL-C>134 mg/dl.

 

Un’analisi successiva sugli stesi dati ha dimostrato che valori ridotti ed elevati di HDL-C si associano a un’aumentata incidenza di malattie infettive (Figura 2).

 

 

Come sempre avviene in epidemiologia, l’esistenza di un’associazione tra due variabili (HDL-C e mortalità, o malattie infettive in questo caso) non necessariamente implica una relazione causa-effetto tra le stesse variabili. In altre parole, non è detto che valori molto ridotti o molto elevati di HDL-C causino un aumento della mortalità e delle malattie infettive. L’ipotesi meccanicistica più semplicistica a sostegno di una relazione causa-effetto tra HDL-C e malattie cardiovascolari (e di conseguenza mortalità totale) deriva da studi sperimentali che dimostrano come le HDL perdano in parte le proprietà “cardioprotettive” quando la loro concentrazione nel sangue diminuisce o aumenta in modo importante. Che questo valga anche per protezione dalle malattie infettive (contribuendo così anche all’aumento della mortalità totale) rimane da dimostrare.

Eur Heart J (IF=20.212) 21 Aug e 8 Dec, 2017

LE SIGARETTE ELETTRONICHE SPINGONO GLI ADOLESCENTI A FUMARE TABACCO

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Le sigarette elettroniche (e-cig) possono essere d’aiuto nell’indurre il fumatore di sigarette a smettere di fumare, ma d’altra parte sussistono molti dubbi circa il fatto che il loro uso possa spingere al fumo di sigaretta coloro che non hanno mai fumato, specie i giovani.
Ricercatori nord-americani hanno analizzato i dati della survey ‘Canadian Student Tobacco, Alcohol and Drugs’ relativi a più di 25.000 studenti di età compresa tra i 13 e 18 anni. Circa il 10% di essi aveva già provato le e-cig; costoro avevano una probabilità doppia di iniziare a fumare sigarette rispetto a coloro che non avevano mai utilizzato e-cig.

Le e-cig possono contenere nicotina, ma non una serie di sostanze dannose contenute nelle sigarette, quali catrame o monossido di carbonio, per cui sono spesso considerate come non particolarmente nocive. Lo studio che vi proponiamo oggi indica che il loro impiego può avvicinare gli adolescenti alle sigarette, un dato preoccupante, visto che l’uso delle e-cig è in crescita nei giovani e giovanissimi e che il fumo di sigaretta rappresenta una delle principali cause evitabili di mortalità nei Paesi industrializzati.

Prev Med (IF=3.434) 103:14,2017

COS’È LA DISFUNZIONE ENDOTELIALE?

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L’endotelio forma il rivestimento interno di arterie e vene, nonché la parete dei capillari. Non costituisce solo una barriera di separazione tra il compartimento ematico e quello tissutale, ma è un vero e proprio organo capace di svolgere un ruolo chiave nella modulazione del tono vascolare, nell’inibizione dell’aggregazione piastrinica, nella proliferazione della muscolatura liscia vascolare e, in determinate condizioni, anche nell’angiogenesi.

In risposta a stimoli fisici e chimici, l’endotelio è in grado di rilasciare numerose sostanze vasoattive. Tra queste sono incluse: il monossido d’azoto (NO), le endoteline, diverse prostaglandine tra cui la prostaciclina, il fattore di crescita endoteliale, il fattore attivante le piastrine (PAF), le molecole di adesione cellulare (VCAM ed ICAM), le citochine, lo ione superossido, l’attivatore tissutale del plasminogeno (tPA), l’inibitore dell’attivatore del plasminogeno (PAI 1), il trombossano A2 ed il fattore Von Willebrand. Parte di queste sostanze sono secrete dalle cellule endoteliali e agiscono su cellule della parete vasale site nelle immediate vicinanze (azione paracrina) o sono immesse in circolo per un’azione a distanza (azione endocrina). Altre molecole prodotte dall’endotelio esplicano la loro azione rimanendo legate alla superficie delle cellule endoteliali che le hanno prodotte: questo è il caso delle molecole di adesione per i leucociti o per quelle coinvolte nella coagulazione. Alcune di queste sostanze sono prodotte costitutivamente, ovvero in condizioni basali in assenza di stimoli, altre in seguito all’attivazione da parte di stimoli spesso di tipo infiammatorio.

Quando la capacità delle cellule endoteliali di elaborare le sostanze prodotte in condizioni fisiologiche è compromessa, si sviluppa una disfunzione endoteliale, che può essere misurata valutando la capacità delle arterie di dilatarsi in risposta a opportuni stimoli. Nelle prossime settimane vedremo come.

 

DETERMINANTI AMBIENTALI DI ATEROSCLEROSI. IL FUMO DI SIGARETTA

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Dall’ultrasonografista del Centro, Samuela Castelnuovo

Il fumo di sigaretta rappresenta uno dei più importanti fattori di rischio modificabili dell’aterosclerosi ed è fortemente associato alla malattia coronarica, cerebrovascolare e periferica. L’importanza di questo fattore di rischio emerge non solo dalla sua associazione con le malattie vascolari, ma anche dal fatto che è stato dimostrato esserne un importante agente causale. Il fumo incrementa di circa tre volte il rischio di mortalità per cause anche non cardiovascolari. Le evoluzioni più gravi della malattia si osservano, inoltre, in una percentuale sensibilmente maggiore nei fumatori rispetto ai non fumatori. Il fumo aumenta il rischio di occlusione dei by-pass dopo chirurgia arteriosa ricostruttiva ed è particolarmente dannoso nelle persone che hanno un rischio di patologie cardiovascolari aumentato per altre ragioni. Il Framingham Heart Study ha dimostrato che l’effetto del fumo è dose dipendente. Il rischio di eventi vascolari aumenta, infatti, all’aumentare del numero di sigarette fumate al giorno, degli anni di abitudine al fumo e dell’età in cui il soggetto ha iniziato a fumare. Uomini e donne sono entrambi suscettibili, anche se nelle donne il rischio può essere più elevato.

Il fumo aumenta l’ossidazione delle LDL, riduce i livelli di HDL colesterolo, aumenta il monossido di carbonio ematico (con possibile ipossia endoteliale) e favorisce la vasocostrizione delle arterie già ristrette a causa della patologia aterosclerotica. Aumenta poi la reattività piastrinica (con possibile formazione di un trombo), la concentrazione ematica di fibrinogeno e l’ematocrito (con un conseguente aumento della viscosità ematica) e favorisce lo sviluppo del danno endoteliale. Anche il fumo passivo può aumentare il rischio di malattia coronarica. Nei soggetti non fumatori esposti al fumo ambientale si sviluppa una disfunzione endoteliale sia coronarica che brachiale, e aumenta lo spessore del complesso medio-intimale delle arterie carotidi (C-IMT), un marcatore precoce di aterosclerosi.

La cessazione del fumo porta riduce il rischio cardiovascolare e la mortalità. L’effetto positivo compare rapidamente e cresce all’aumentare del periodo trascorso dalla cessazione del fumo; dopo 3 anni, il rischio si avvicina a quello degli individui che non hanno mai fumato.

In tempi relativamente recenti sono state introdotte sul mercato e rapidamente diffuse le cosiddette sigarette elettroniche. L’associazione tra utilizzo di questi prodotti e rischio cardiovascolare è ancora incerta. Ve ne parlerò presto.

COME SI VALUTA LO SVILUPPO DELL’ATEROSCLEROSI NELL’UOMO? LO SPESSORE DEL COMPLESSO MEDIO-INTIMALE (IMT)

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Dall’ultrasonografista del Centro, Samuela Castelnuovo

Uno dei parametri più utilizzati per la valutazione dell’aterosclerosi e della sua progressione è lo spessore del complesso medio-intimale (IMT dall’inglese “Intima-Media Thickness”) delle carotidi extracraniche, che può essere misurato con l’ultrasonografia B-mode (vedi articoli precedenti).

Corrisponde alla distanza tra le interfacce “sangue-intima” e “media-avventizia” delle arterie carotidee. Analizzando ecograficamente una parete arteriosa si orservano due linee ecogene parallele separate da uno spazio anecoico; la linea ecogena più luminale è generata dall’interfaccia sangue-intima, mentre quella più esterna è generata dall’interfaccia media-avventizia (figura. CC-IMT: IMT della carotide comune; ICA: carotide interna; ECA: carotide esterna). La corrispondenza anatomica fra l’immagine ultrasonografica e il complesso medio-intimale è stata definita dai ricercatori del Centro più di trent’anni fa in uno studio dove si dimostrava che l’IMT misurato ecograficamente rappresentava una stima reale dello spessore della parete arteriosa (Circulation 74:1399,1986). Nel corso del processo aterosclerotico il complesso medio-intimale tende a ispessirsi formando prima le strie lipidiche, poi le placche fibrose o fibro-lipidiche, e infine le lesioni aterosclerotiche vere e proprie. Pertanto, un aumento dell’IMT riflette un maggiore sviluppo dell’aterosclerosi.

Come già ricordato, la metodica ultrasonografica utilizzata per la misurazione dell’IMT è assolutamente non invasiva, e può essere ripetuta molte volte senza alcun danno al paziente. Questo metodo, validato in centri clinici di tutto il mondo, è attualmente utilizzato in numerosi studi clinici ed epidemiologici, ed è considerato come metodo di riferimento per lo studio dell’aterosclerosi carotidea e per la valutazione del rischio cadiovascolare. Oltre alla non invasività e alla relativa semplicità della misurazione, il grande vantaggio dell’IMT carotideo è che permette una valutazione della predisposizione dell’individuo a sviluppare la patologia aterosclerotica estremamente precoce, ben prima della comparsa delle lesioni aterosclerotiche vere e proprie (placche).

L’IMT carotideo è un indice di aterosclerosi non solo carotidea, ma anche di altri distretti vascolari e in particolare di quello coronarico. L’IMT è direttamente associato alla maggior parte dei fattori di rischio cardiovascolare, quali diabete, dislipidemia e ipertensione. Fornisce un quadro complessivo delle alterazioni strutturali causate dai diversi fattori di rischio nel tempo sulla parete arteriosa ed è stato proposto esso stesso come fattore di rischio da includere in algoritmi per il calcolo del rischio cardiovascolare globale di ciascun individuo. Sulla base di tutte queste evidenze la misura dell’IMT carotideo è attualmente utilizzata in centri clinici e di ricerca per aiutare il medico nella decisione di prescrivere o meno un trattamento farmacologico in pazienti in prevenzione primaria.

L’OBESITÀ È UN FATTORE DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE ANCHE IN ASSENZA DI MALATTIE METABOLICHE

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Gli individui obesi o sovrappeso che non hanno malattie metaboliche presentano un rischio cardiovascolare maggiore dei normopeso. L’evidenza emerge da uno studio condotto da Neil Thomas dell’Università di Birmingham, nel Regno Unito, i cui risultati sono stati pubblicati dal Journal of the American College of Cardiology. I ricercatori hanno esaminato i dati raccolti dal “The Health Improvement Network” (THIN) nel periodo 1995-2015, relativi a 3,5 milioni di adulti inizialmente sani dal punto di vista cardiovascolare; l’80.7 % non aveva malattie metaboliche (diabete di tipo 2, dislipidemia ipertensione).

Durante il follow-up di 5.4 anni si sono verificati 165.000 eventi cardiovascolari. Gli individui obesi metabolicamente sani avevano il 49% in più di probabilità di sviluppare malattie cardiovascolari e quasi il doppio di andare incontro a insufficienza cardiaca rispetto agli individui normopeso senza anomalie metaboliche (Figura 1). Anche gli individui in sovrappeso senza anomalie metaboliche avevano un rischio maggiore di sviluppare malattie cardiovascolari rispetto agli individui con peso normale.

D’altro canto, come peraltro atteso, in tutti gli individui, indipendentemente dalla categoria di peso, la presenza di malattie metaboliche aumentava significativamente il rischio cardiovascolare (Figura 2).

 

J Amer Coll Cardiol (IF=19.896) 70:1429, 2017